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　　真菌作為自然界第二大類(lèi)生物，是天然藥物創(chuàng)制的重要來(lái)源。然而，大量真菌基因組測(cè)序表明，真菌中超過(guò)90%的次級(jí)代謝產(chǎn)物合成基因簇處于沉默狀態(tài)，極大地限制了新代謝產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)及其合成機(jī)制研究。中國(guó)科學(xué)院微生物研究所真菌學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員尹文兵課題組針對(duì)真菌中大量“隱秘”基因簇的問(wèn)題，長(zhǎng)期從事從基因到次級(jí)代謝產(chǎn)物的研究，主要方向包括真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物激活、生物合成及其調(diào)控機(jī)制研究，近一年來(lái)取得了三個(gè)具有系統(tǒng)性和原創(chuàng)性的成果。
　　“這三個(gè)成果是天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)及后續(xù)改造利用的上游和下游的關(guān)系?！币谋忉?。
　　第一個(gè)成果是使用表觀遺傳策略挖掘真菌天然產(chǎn)物多樣性。他們通過(guò)對(duì)植物內(nèi)生真菌無(wú)花果擬盤(pán)多毛孢中的表觀遺傳調(diào)控因子進(jìn)行定向遺傳敲除，發(fā)現(xiàn)該菌的次級(jí)代謝產(chǎn)物指紋圖譜發(fā)生了巨大變化，從中分離鑒定得到了15個(gè)新的聚酮類(lèi)天然產(chǎn)物，并通過(guò)同位素示蹤法闡釋了產(chǎn)物Ficiolide A的合成途徑。
　　“我們通過(guò)對(duì)遺傳轉(zhuǎn)化技術(shù)進(jìn)行改良，大大縮短了真菌轉(zhuǎn)化的周期，該研究為新天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)提供了高效的方法?！敝硌芯繂T吳廣畏為文章的第一作者，尹文兵為文章通訊作者。
　　在此基礎(chǔ)上，科學(xué)家們開(kāi)展了生物合成機(jī)制研究，闡明重要生防菌淡紫擬青霉中脂肽類(lèi)抗生素leucinostatins的生物合成途徑。
　　在與中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院蔬菜花卉研究所研究員謝丙炎課題組的合作下，科學(xué)家們通過(guò)對(duì)淡紫擬青霉進(jìn)行基因組測(cè)序并結(jié)合比較基因組學(xué)分析，預(yù)測(cè)了脂肽類(lèi)抗生素leucinostatins的合成基因簇。再通過(guò)對(duì)候選基因的遺傳敲除，鑒定了leucinostatins的合成基因簇，并且解析了其合成途徑。這一工作對(duì)防治植物線蟲(chóng)等多種病蟲(chóng)害藥物的開(kāi)發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。
　　此后，尹文兵又和北京大學(xué)藥學(xué)院葉敏團(tuán)隊(duì)合作，率先將真菌糖基轉(zhuǎn)移酶應(yīng)用于天然產(chǎn)物成藥性改善。
　　利用糖基化對(duì)活性天然產(chǎn)物修飾是改造其成藥性的一個(gè)有效手段，目前常常利用真菌作為宿主進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化來(lái)獲得，但至今還未從真菌中發(fā)現(xiàn)起作用的糖基轉(zhuǎn)移酶。他們則利用生物轉(zhuǎn)化導(dǎo)向的轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)從凍土毛霉中發(fā)現(xiàn)并鑒定了第一個(gè)糖基轉(zhuǎn)移酶，并成功表達(dá)獲得可溶性蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，該酶具有廣泛的底物雜泛性和專(zhuān)一的立體選擇性，主要以二磷酸尿苷葡糖為糖基供體，可接受73個(gè)酚類(lèi)物質(zhì)為主的藥物骨架化合物作為底物，進(jìn)行氧糖基化反應(yīng)，主產(chǎn)物的產(chǎn)率可達(dá)到60%以上。值得關(guān)注的是該酶對(duì)于含有異戊烯基的酚類(lèi)底物的催化活性具有獨(dú)有的專(zhuān)一性，糖基化的位置主要發(fā)生在異戊烯基鄰位的羥基基團(tuán)上，說(shuō)明該酶催化的復(fù)雜性。
　　（原載于《中國(guó)科學(xué)報(bào)》 2017-03-06 第5版 創(chuàng)新周刊)