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近期，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員王瑩研究組與研究員時玉舫，在《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）上，在線發(fā)表了題為Oleic Acid Availability Impacts Thymocyte Preprogramming and Subsequent Peripheral Treg Cell Differentiation的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)了胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸可利用性影響并賦予發(fā)育中T細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)印記，決定其成熟后向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）分化的潛能，揭示了T細(xì)胞分化命運(yùn)調(diào)控的新窗口與新機(jī)制。

外周初始CD4⁺ T細(xì)胞識別抗原并在特定因素刺激下被活化。外周初始CD4⁺?T細(xì)胞分化為具有不同功能的T細(xì)胞亞群如Th1、Th17、Th2、Treg，這是機(jī)體免疫應(yīng)答與免疫調(diào)控的核心。以往研究從抗原濃度與親和力、共刺激與共抑制分子信號、炎癥因子類型和代謝調(diào)控等角度，揭示了初始CD4⁺ T細(xì)胞分化為不同亞群的調(diào)控特征與機(jī)制。然而，是否外周初始CD4⁺ T細(xì)胞向不同亞群分化的能力可以被其在胸腺發(fā)育過程中接觸的微環(huán)境信號所決定，尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，胸腺細(xì)胞的雙陰性（DN）階段是決定外周Treg分化命運(yùn)的重要調(diào)控窗口，易于受到胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸可利用性的影響，為探討CD4⁺ T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)提供了新視角。

硬脂酰輔酶A去飽和酶（SCD）是催化來源于食物或者從頭合成的飽和脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)閱尾伙柡椭舅幔ㄓ退崤c棕櫚油酸）的限速酶。其中，人類基因組中的2個SCD基因均與小鼠SCD1基因高度同源。研究發(fā)現(xiàn)，SCD1缺失顯著促進(jìn)小鼠外周血、淋巴結(jié)以及主要組織器官中Foxp3⁺ Treg的數(shù)量與比例，并賦予其抵抗自身免疫性疾病的能力，這與SCD1缺失促進(jìn)初始CD4⁺ T細(xì)胞向Treg分化密切相關(guān)。研究利用條件性敲除小鼠、骨髓移植、胸腺移植和T細(xì)胞體外發(fā)育等體系發(fā)現(xiàn)，SCD1在胸腺上皮細(xì)胞中的缺失是導(dǎo)致初始CD4⁺ T細(xì)胞向Treg的分化傾向性增加的主要原因，而非SCD1在T細(xì)胞中缺失所致。更重要的是，胸腺上皮細(xì)胞油酸的可利用性影響初始CD4⁺ T細(xì)胞向Treg分化潛能的關(guān)鍵窗口期是胸腺細(xì)胞DN2向DN3的發(fā)育階段。在油酸缺乏的胸腺微環(huán)境中，胸腺細(xì)胞內(nèi)表觀遺傳修飾酶DOT1L活性上調(diào)，借以H3K79me2修飾促進(jìn)DN3胸腺細(xì)胞中Atp2a2基因座的染色質(zhì)開放水平。這一表觀遺傳學(xué)印記從DN3階段一直保留至初始CD4⁺ T細(xì)胞，使其在接受T細(xì)胞受體激活信號時，通過ATP2A2-calcium-NFAT-Foxp3信號軸促進(jìn)其向Treg分化。該研究揭示了胸腺基質(zhì)微環(huán)境中的油酸信號影響和預(yù)編程外周T細(xì)胞亞群分化偏好性的細(xì)胞與分子機(jī)制。這為探究不同生理病理環(huán)境中T細(xì)胞免疫調(diào)控機(jī)制提供了新視角，并為Treg的定向高效誘導(dǎo)及其在器官移植、自身免疫性疾病等治療中的應(yīng)用提供了新策略與新方向。

研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金的資助，并獲得營養(yǎng)與健康所所級公共技術(shù)中心的支持。

論文鏈接

胸腺基質(zhì)微環(huán)境中油酸的可利用性影響發(fā)育中T細(xì)胞，預(yù)編程其成熟后向Treg分化的細(xì)胞與分子機(jī)制