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為了應對噬菌體的入侵，原核生物演化出多種精巧的免疫系統(tǒng)以實現(xiàn)自我保護。對原核生物免疫系統(tǒng)的深入研究催生了多種具有里程碑意義的分子生物學工具，包括在分子克隆實驗中廣泛應用的限制性核酸內(nèi)切酶系統(tǒng)，以及在基因編輯領域中大放異彩的CRISPR-Cas系統(tǒng)等。然而，細菌和古菌基因組中還有一大批功能尚不明確的原核免疫系統(tǒng)相關基因，其中Gabija基因在已測序細菌和古菌基因組中的出現(xiàn)率超過15%，是原核生物中最常見的抗噬菌體防御系統(tǒng)之一。Gabija系統(tǒng)由GajA和GajB兩種蛋白組成，GajA蛋白被鑒定為序列特異性的DNA缺刻核酸內(nèi)切酶，其活性受到核苷酸濃度的嚴格調(diào)控；GajB蛋白被預測為類似Uvrd的解旋酶。攜帶Gabija系統(tǒng)的大腸桿菌對噬菌體侵染表現(xiàn)出強烈的免疫效果，但Gabija系統(tǒng)分子機器的組裝形式及其保護原核生物免受噬菌體侵染的結(jié)構基礎仍有待揭示。1月29日，中國科學院生物物理研究所研究員衛(wèi)濤濤團隊聯(lián)合深圳灣實驗室研究員馬軍團隊等，在《自然-通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了題為Structural and biochemical insights into the mechanism of the Gabija bacterial immunity system的研究論文，報道了Gabija八聚體復合物的結(jié)構，闡明了Gabija系統(tǒng)發(fā)揮免疫防御作用的分子機制。Gabija復合物是由四個GajA蛋白和四個GajB蛋白組成的八聚體。GajA蛋白形成四聚體，構筑Gabija復合物核心組件；四個GajB蛋白分別以單體的形式結(jié)合在復合物外周。大腸桿菌抗噬菌體侵染實驗證明，在細菌中單獨表達GajA蛋白或GajB蛋白均無法抵抗噬菌體的入侵，而破壞GajA蛋白和GajB蛋白的相互作用界面明顯減弱Gabija復合物的抗噬菌體功能，提示4:4組裝的GajA/B復合物對抵御噬菌體至關重要。該研究還發(fā)現(xiàn)，Gabija復合物具有序列特異性的DNA內(nèi)切酶活性，更傾向于選擇環(huán)狀DNA作為底物，且其內(nèi)切酶活性對核苷酸濃度的響應比單獨的GajA蛋白更敏感。GajB蛋白中ATP酶結(jié)構域關鍵位點的突變能夠解除核苷酸對于Gabija復合物DNA內(nèi)切酶活性的抑制，提示GajB可作為細胞能量狀態(tài)的感受器，通過響應胞內(nèi)核苷酸的濃度，精確調(diào)節(jié)GajA蛋白的核酸酶活性?；诶鋬鲭婄R結(jié)構解析及生化實驗，該研究提出了Gabija免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗病毒作用的模型：在正常生理狀態(tài)下，細胞內(nèi)的NTP和dNTP濃度較高，抑制了Gabija復合物的核酸內(nèi)切酶活性，而在噬菌體入侵、病毒DNA高強度復制和轉(zhuǎn)錄時，細胞內(nèi)的NTP和dNTP耗竭，迅速激活Gabija復合物。該復合物切割環(huán)狀DNA以抑制噬菌體DNA復制，進而阻斷噬菌體擴增。該研究與近期發(fā)表的其他工作共同揭示了Gabija系統(tǒng)感知噬菌體入侵的分子機制及其切割DNA底物的偏好選擇，為探索宿主抗噬菌體免疫及噬菌體免疫逃逸的相關研究提供了新的方向。此外，Gabija系統(tǒng)也有望為分子生物學工具酶的研發(fā)奠定結(jié)構和生化基礎。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金的支持。論文鏈接Gabija系統(tǒng)抗噬菌體侵染的分子機制