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在化學(xué)合成和藥物開發(fā)領(lǐng)域，半縮醛是一類重要的有機合成中間體，其結(jié)構(gòu)中同一個碳原子上連有一個羥基、一個烷氧基和一個氫原子。傳統(tǒng)化學(xué)合成中，半縮醛化合物的合成主要局限于醇和醛/酮之間的加成反應(yīng)，或通過金屬催化劑還原內(nèi)酯獲得。此外，合成手性半縮醛立體選擇性控制也是一個挑戰(zhàn)，通常需要設(shè)計特殊的手性配體催化劑才能實現(xiàn)。盡管酶催化在許多合成反應(yīng)中具有廣泛的應(yīng)用，但是通過酶催化合成半縮醛一直被認為是難以實現(xiàn)的目標(biāo)，主要原因是酶催化通常需要水作為反應(yīng)介質(zhì)，而半縮醛類分子在水中極度不穩(wěn)定。

近日，在前期酶催化不同類型C-H鍵活化與轉(zhuǎn)化的研究基礎(chǔ)上，中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所研究員張武元、盛翔團隊等利用反應(yīng)工程的策略，以真菌來源的過氧合酶作為催化劑，在純有機相條件下實現(xiàn)了對環(huán)醚類分子的C-H鍵選擇性羥化反應(yīng)，合成光學(xué)純的手性半縮醛化合物。

研究人員將過氧合酶固定在疏水型樹脂上，獲得的固定化酶可以在多種純有機溶劑中保持良好的酶活性和穩(wěn)定性，然后以四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑，同時作為酶催化反應(yīng)的底物。經(jīng)固定化的過氧合酶催化C-H鍵羥基化反應(yīng)，將四氫呋喃轉(zhuǎn)化半縮醛產(chǎn)物，初步建立了酶催化合成手性半縮醛新路線。此前，過氧合酶被認為只能通過α-C-H鍵上的攫氫和氧反彈機制催化醚鍵斷裂反應(yīng)，而在該工作中，研究人員首次采用在純有機相中的反應(yīng)體系實現(xiàn)了半縮醛合成，是一種新型反應(yīng)模式。

在此基礎(chǔ)上，為了進一步驗證該方法的普適性，研究人員考察了一系列具有電子和結(jié)構(gòu)多樣性的環(huán)醚類底物。研究發(fā)現(xiàn)，六元環(huán)的四氫吡喃反應(yīng)效果最優(yōu)，其半縮醛選擇性為97%，TON高達95172，對映體選擇性（ee）超過99%。其他系列具有手性碳原子的產(chǎn)物，其對應(yīng)的半縮醛產(chǎn)物的ee值可超過99%。

研究人員還采用反應(yīng)工程的策略，進一步研究了在水相中經(jīng)C-H鍵羥基化得到的半縮醛產(chǎn)物如何被進一步原位氧化，以一步法得到具有重要工業(yè)應(yīng)用價值的內(nèi)酯類化合物。更詳細的研究表明，在不同pH條件下，半縮醛和內(nèi)酯產(chǎn)物的比例有所不同。在pH 4.0時條件下，只檢測到半縮醛產(chǎn)物，但當(dāng)pH升至9.0時，只檢測到內(nèi)酯產(chǎn)物?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究人員在pH 9.0條件下，通過酶催化C-H鍵活化，經(jīng)半縮醛中間產(chǎn)物的原位利用，建立起合成多種內(nèi)酯分子的方法。

為深入探究過氧合酶在不同反應(yīng)介質(zhì)中對產(chǎn)物分布的影響機理，研究人員通過分子動力學(xué)模擬和量子化學(xué)計算，提出了過氧合酶催化環(huán)醚轉(zhuǎn)化為半縮醛，然后進一步轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯的反應(yīng)機理。半縮醛和內(nèi)酯產(chǎn)物分布的差異可以解釋為環(huán)醚和半縮醛對酶活性位點的結(jié)合偏好不同所致。

通過反應(yīng)工程策略，該工作實現(xiàn)了酶催化合成手性半縮醛類分子。在純有機相反應(yīng)條件下，有效避免了半縮醛產(chǎn)物的水解反應(yīng)。此外，通過將反應(yīng)條件轉(zhuǎn)換為水相條件，半縮醛產(chǎn)物進一步被原位氧化為內(nèi)酯，這為半縮醛的原位應(yīng)用及內(nèi)酯的合成提供了新思路，拓展了酶催化不對稱合成的應(yīng)用領(lǐng)域。

相關(guān)成果發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、天津市合成生物技術(shù)創(chuàng)新能力提升行動的支持。

論文鏈接

(a)目前已知的過氧合酶催化醚鍵斷裂、(b)該研究新建立的半縮醛合成反應(yīng)

(a)過氧合酶催化環(huán)醚類分子合成內(nèi)酯的反應(yīng)路徑、(b)條件調(diào)控、(c)反應(yīng)歷程