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抑癌基因TP53（編碼p53蛋白）通常發(fā)揮腫瘤監(jiān)查的作用。TP53基因突變后轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗?，是多種腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素之一。中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部免疫調(diào)節(jié)與免疫治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授魏海明課題組發(fā)現(xiàn)，p53可以直接調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化與功能，并在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。p53突變導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素34，而白細(xì)胞介素34進(jìn)一步代謝重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，并抑制CD8T細(xì)胞的抗腫瘤免疫。該研究構(gòu)建p53野生型和p53突變型的小鼠自發(fā)肝癌模型并采用轉(zhuǎn)錄組測(cè)序技術(shù)和單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，p53突變的肝癌上調(diào)白細(xì)胞介素34的表達(dá)，而敲除Il34可以抑制肝癌的進(jìn)展并延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，p53直接轉(zhuǎn)錄抑制Il34，且p53突變導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素34，促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞聚集在腫瘤干細(xì)胞的周圍。同時(shí)，白細(xì)胞介素34上調(diào)巨噬細(xì)胞中CD36的表達(dá)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)于脂質(zhì)的攝取并轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸x模式，進(jìn)而使得巨噬細(xì)胞獲得促腫瘤的表型，抑制CD8T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。該研究通過(guò)阻斷IL-34-CD36軸和PD-1抗體進(jìn)行聯(lián)用治療p53突變的腫瘤發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的PD-1抗體治療對(duì)于p53突變腫瘤效果不明顯，而聯(lián)合治療可以發(fā)揮相對(duì)較強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)。這表明，對(duì)TP53基因突變的癌癥患者來(lái)說(shuō)，阻斷IL-34信號(hào)或是有效的個(gè)性化免疫療法。該研究揭示了p53調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)鍵機(jī)制，并為p53突變的肝癌提供了精準(zhǔn)免疫治療的潛在靶點(diǎn)。近日，相關(guān)研究成果以Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation為題，在線發(fā)表在《免疫》（Immunity）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后科學(xué)基金和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院創(chuàng)新基金項(xiàng)目等的支持。論文鏈接p53突變促進(jìn)腫瘤免疫逃逸