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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點(diǎn)，為把我國建設(shè)成為世界科技強(qiáng)國作出新的更大的貢獻(xiàn)。

——習(xí)近平總書記在致中國科學(xué)院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實(shí)現(xiàn)科學(xué)技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機(jī)構(gòu)。

——中國科學(xué)院辦院方針

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分子細(xì)胞卓越中心等發(fā)現(xiàn)前列腺中間態(tài)細(xì)胞的身份和命運(yùn)決定機(jī)制

2024-11-14 分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心

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語音播報(bào)

11月13日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究組等在《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上，發(fā)表了題為JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination的研究成果。該研究通過一系列增強(qiáng)雙同源重組酶譜系示蹤系統(tǒng)結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞標(biāo)志物的前列腺中間態(tài)細(xì)胞（Basal-B細(xì)胞），揭示了JAK/STAT信號通路在前列腺炎癥和腫瘤起始等過程中對Basal-B細(xì)胞功能維持和譜系可塑性的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)為前列腺炎癥等疾病提供了潛在的治療新靶點(diǎn)。

前列腺是男性泌尿道生殖系統(tǒng)的重要組成器官。前列腺相關(guān)的疾病包括前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌等，具有較高的發(fā)病率。成體前列腺上皮組織主要由管腔細(xì)胞、基底細(xì)胞和極少量的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組成。在前列腺發(fā)育和炎癥條件下，前列腺上皮組織會出現(xiàn)一群同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞的中間態(tài)細(xì)胞。而這群中間態(tài)細(xì)胞的起源、身份屬性與命運(yùn)調(diào)控機(jī)制近乎未知，尤其缺乏關(guān)于成體前列腺中間態(tài)細(xì)胞的系統(tǒng)研究。

該研究通過體內(nèi)細(xì)胞增殖示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，在雄激素介導(dǎo)的前列腺再生過程中，大量的管腔細(xì)胞和基底細(xì)胞經(jīng)歷了細(xì)胞增殖。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序顯示，小鼠前列腺基底細(xì)胞可分為Basal-A細(xì)胞和Basal-B細(xì)胞。其中，Basal-B細(xì)胞同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞的標(biāo)記物Nkx3.1，具有中間態(tài)細(xì)胞的特征以及更高的干細(xì)胞潛能。進(jìn)而，研究發(fā)現(xiàn)，中間態(tài)Basal-B細(xì)胞具有更高效的形成類器官和分化為管腔細(xì)胞的能力。

該研究構(gòu)建了體內(nèi)特異標(biāo)記Basal-B細(xì)胞的譜系示蹤小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CreER; Rosa26-TLR 以及持續(xù)性捕獲Basal-B細(xì)胞的小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CrexER; Rosa26-TLR，示蹤了雄激素誘導(dǎo)的和炎癥性前列腺損傷修復(fù)中Basal-B細(xì)胞的譜系命運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)，Basal-B細(xì)胞是一群獨(dú)特的雄激素依賴型前列腺基底干細(xì)胞，在炎癥性前列腺損傷修復(fù)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞增殖和分化形成管腔細(xì)胞的能力。分析發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號通路在Basal-B細(xì)胞中高度活化。經(jīng)典的JAK/STAT抑制劑Ruxolitinib能夠很好地抑制Basal-B細(xì)胞中JAK/STAT核心轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT3的磷酸化，導(dǎo)致正常前列腺Basal-B細(xì)胞的標(biāo)志物表達(dá)減弱，并抑制炎癥期間Basal-B細(xì)胞向管腔細(xì)胞分化能力。

進(jìn)一步，研究顯示，中間態(tài)Basal-B細(xì)胞存在于成年人前列腺中。研究在炎癥性前列腺增生病人樣本中同樣發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通路活化的Basal-B細(xì)胞異常增多。研究通過基底細(xì)胞起始的前列腺腫瘤Ck5-CreER; R26-tdTomato; Pten^flox/flox小鼠模型并結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在前列腺腫瘤起始早期，幾乎所有的基底細(xì)胞均展現(xiàn)出類似Basal-B細(xì)胞的中間態(tài)特征，暗示了基底細(xì)胞分化為管腔腫瘤細(xì)胞需要先獲得類似Basal-B細(xì)胞狀態(tài)。

上述工作探討了Basal-B細(xì)胞的身份特征、功能和調(diào)控機(jī)制，為前列腺中間態(tài)干細(xì)胞及其調(diào)控機(jī)制提供了新見解，并為炎癥性前列腺增生治療提供了新思路。

研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目以及上海市等的支持。該工作由分子細(xì)胞卓越中心和深圳灣實(shí)驗(yàn)室合作完成。

論文鏈接

JAK/STAT信號通路活躍的Basal-B細(xì)胞是前列腺炎癥中的多能干細(xì)胞

11月13日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究組等在《自然-遺傳學(xué)》（Nature Genetics）上，發(fā)表了題為JAK/STAT signaling maintains an intermediate cell population during prostate basal cell fate determination的研究成果。該研究通過一系列增強(qiáng)雙同源重組酶譜系示蹤系統(tǒng)結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞標(biāo)志物的前列腺中間態(tài)細(xì)胞（Basal-B細(xì)胞），揭示了JAK/STAT信號通路在前列腺炎癥和腫瘤起始等過程中對Basal-B細(xì)胞功能維持和譜系可塑性的重要作用。這一發(fā)現(xiàn)為前列腺炎癥等疾病提供了潛在的治療新靶點(diǎn)。前列腺是男性泌尿道生殖系統(tǒng)的重要組成器官。前列腺相關(guān)的疾病包括前列腺增生、前列腺炎、前列腺癌等，具有較高的發(fā)病率。成體前列腺上皮組織主要由管腔細(xì)胞、基底細(xì)胞和極少量的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞組成。在前列腺發(fā)育和炎癥條件下，前列腺上皮組織會出現(xiàn)一群同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞的中間態(tài)細(xì)胞。而這群中間態(tài)細(xì)胞的起源、身份屬性與命運(yùn)調(diào)控機(jī)制近乎未知，尤其缺乏關(guān)于成體前列腺中間態(tài)細(xì)胞的系統(tǒng)研究。該研究通過體內(nèi)細(xì)胞增殖示蹤系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，在雄激素介導(dǎo)的前列腺再生過程中，大量的管腔細(xì)胞和基底細(xì)胞經(jīng)歷了細(xì)胞增殖。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序顯示，小鼠前列腺基底細(xì)胞可分為Basal-A細(xì)胞和Basal-B細(xì)胞。其中，Basal-B細(xì)胞同時表達(dá)基底細(xì)胞和管腔細(xì)胞的標(biāo)記物Nkx3.1，具有中間態(tài)細(xì)胞的特征以及更高的干細(xì)胞潛能。進(jìn)而，研究發(fā)現(xiàn)，中間態(tài)Basal-B細(xì)胞具有更高效的形成類器官和分化為管腔細(xì)胞的能力。該研究構(gòu)建了體內(nèi)特異標(biāo)記Basal-B細(xì)胞的譜系示蹤小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CreER; Rosa26-TLR 以及持續(xù)性捕獲Basal-B細(xì)胞的小鼠模型Trp63-DreER; Nkx3.1-CrexER; Rosa26-TLR，示蹤了雄激素誘導(dǎo)的和炎癥性前列腺損傷修復(fù)中Basal-B細(xì)胞的譜系命運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)，Basal-B細(xì)胞是一群獨(dú)特的雄激素依賴型前列腺基底干細(xì)胞，在炎癥性前列腺損傷修復(fù)中表現(xiàn)出更強(qiáng)的細(xì)胞增殖和分化形成管腔細(xì)胞的能力。分析發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT信號通路在Basal-B細(xì)胞中高度活化。經(jīng)典的JAK/STAT抑制劑Ruxolitinib能夠很好地抑制Basal-B細(xì)胞中JAK/STAT核心轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT3的磷酸化，導(dǎo)致正常前列腺Basal-B細(xì)胞的標(biāo)志物表達(dá)減弱，并抑制炎癥期間Basal-B細(xì)胞向管腔細(xì)胞分化能力。進(jìn)一步，研究顯示，中間態(tài)Basal-B細(xì)胞存在于成年人前列腺中。研究在炎癥性前列腺增生病人樣本中同樣發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號通路活化的Basal-B細(xì)胞異常增多。研究通過基底細(xì)胞起始的前列腺腫瘤Ck5-CreER; R26-tdTomato; Ptenflox/flox小鼠模型并結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在前列腺腫瘤起始早期，幾乎所有的基底細(xì)胞均展現(xiàn)出類似Basal-B細(xì)胞的中間態(tài)特征，暗示了基底細(xì)胞分化為管腔腫瘤細(xì)胞需要先獲得類似Basal-B細(xì)胞狀態(tài)。上述工作探討了Basal-B細(xì)胞的身份特征、功能和調(diào)控機(jī)制，為前列腺中間態(tài)干細(xì)胞及其調(diào)控機(jī)制提供了新見解，并為炎癥性前列腺增生治療提供了新思路。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目以及上海市等的支持。該工作由分子細(xì)胞卓越中心和深圳灣實(shí)驗(yàn)室合作完成。論文鏈接JAK/STAT信號通路活躍的Basal-B細(xì)胞是前列腺炎癥中的多能干細(xì)胞

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