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溶酶體是細胞內(nèi)的單層膜囊泡狀細胞器。有研究發(fā)現(xiàn)，溶酶體是關(guān)鍵的細胞活動和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的樞紐。溶酶體的穩(wěn)態(tài)失衡介導(dǎo)退行性疾病、溶酶體貯積癥、惡性腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展，是開發(fā)新治療策略的切入點。自噬是細胞的保護性防御機制，在介導(dǎo)細胞死亡方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。溶酶體在自噬過程中起到重要作用。長期以來，中國科學(xué)院昆明植物研究所研究員郝小江團隊聯(lián)合遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所研究員楊崇林團隊、分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員李林團隊、生物物理研究所研究員胡俊杰團隊以及南開大學(xué)教授陳佺團隊，以活性天然小分子為探針，從化學(xué)生物學(xué)角度探討生命關(guān)鍵過程及細胞器穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機制，揭示了溶酶體生物發(fā)生、線粒體融合等細胞生物學(xué)過程的新穎調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)了PKCα/δ、AXIN、MFN1、CARF等蛋白的新功能，為神經(jīng)退行性疾病、腫瘤等疾病的藥物發(fā)現(xiàn)和治療提供了新策略和潛在先導(dǎo)分子。此前，郝小江團隊發(fā)現(xiàn)四降二萜類化合物Trigonochinene E可通過溫和的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑激活轉(zhuǎn)錄因子EB和轉(zhuǎn)錄因子E3（TFEB/TFE3）依賴的溶酶體生物發(fā)生，促進細胞保護性自噬，緩解椎間盤髓核細胞退行性病變。近期，團隊發(fā)現(xiàn)，在Walsura yunnanensis中分離得到的四降三萜類化合物isowalsuranolide（Hdy-7）可通過直接靶向硫氧還蛋白還原酶（TrxR1/2）并抑制其活性，導(dǎo)致活性氧積累，激活p53信號通路，通過其下游SESN2-mTOR通路觸發(fā)TFEB/TFE3依賴的溶酶體生物發(fā)生和自噬。Hdy-7誘導(dǎo)的細胞自噬是過度的致死性自噬。同時，紫杉醇耐藥的腫瘤細胞對Hdy-7誘導(dǎo)的細胞死亡仍然敏感。上述研究揭示了TrxR1/2調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子TFEB/TFE3的新機制，并為耐藥腫瘤治療提供了潛在的精準靶點與前沿策略。相關(guān)研究成果以Isowalsuranolide targets TrxR1/2 and triggers lysosomal biogenesis and autophagy via the p53-TFEB/TFE3 axis為題，在線發(fā)表在《中國科學(xué)：生命科學(xué)》（Science China Life Sciences）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院“西部之光”人才培養(yǎng)計劃等的支持。論文鏈接Hdy-7作用機制示意圖