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近日，中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）蔡軍團隊聯(lián)合中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所鄭彩宏團隊，以干細(xì)胞與分化細(xì)胞為模型，梳理了細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)差異對多組學(xué)數(shù)據(jù)解釋的全局性影響，構(gòu)建了針對不同組學(xué)類型的通用分析框架，為鑒定高增殖細(xì)胞群體中真實的生物學(xué)信號提供了科學(xué)依據(jù)和技術(shù)路徑。

在干細(xì)胞研究、胚胎發(fā)育及腫瘤等增殖活躍的生物學(xué)場景中，細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)差異是組學(xué)數(shù)據(jù)解讀偏差的重要原因之一。研究提出，當(dāng)樣本中處于S期的細(xì)胞比例超過38%時，DNA的非同步復(fù)制影響拷貝數(shù)變異的識別，導(dǎo)致高假陽性率。對此，研究引入復(fù)制時序域（RTD）校正，以降低拷貝數(shù)變異鑒定的假陽性。

同時，細(xì)胞周期影響染色質(zhì)可及性和DNA甲基化的識別精度。研究發(fā)現(xiàn)，S期特異的染色質(zhì)開放區(qū)域（OCRs）更富集于早期RTD區(qū)域，且與OCRs關(guān)聯(lián)的假陽性拷貝數(shù)變異區(qū)域傾向于更高比例拷貝數(shù)擴增。細(xì)胞周期不同階段共有的OCRs往往具有更高的轉(zhuǎn)錄活性關(guān)聯(lián)性與調(diào)控功能。此外，差異甲基化區(qū)域的識別準(zhǔn)確性受到細(xì)胞周期的影響。進而，研究通過整合轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，相較于直接比較，基于細(xì)胞周期分型后進行獨立比較的策略更有助于揭示潛在的生物學(xué)信號。在單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組層面，盡管目前已有多種單細(xì)胞分析方法試圖消除細(xì)胞周期的干擾，但這些方法往往不足以徹底剝離細(xì)胞周期變量對差異表達(dá)基因識別的影響。研究比較了多種細(xì)胞周期分類工具，選定了分類準(zhǔn)確性較高的Cyclone算法，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建出phase comparison策略，來提升差異表達(dá)基因的生物學(xué)相關(guān)性和功能注釋精度。

進一步，該研究評估了細(xì)胞周期在多組學(xué)分析中的干擾效應(yīng)，并針對不同數(shù)據(jù)類型提出了解決策略。例如，通過RTD校正降低高S期比例群體中的CNV假陽性，來優(yōu)化甲基化與轉(zhuǎn)錄組分析流程。研究結(jié)合Cyclone算法與phase comparison方法，以提升單細(xì)胞數(shù)據(jù)中差異基因的識別準(zhǔn)確性。同時，研究通過模擬數(shù)據(jù)、生物學(xué)實驗和功能注釋等多維手段，驗證了策略的有效性。

上述研究揭示了細(xì)胞周期這一“被忽略的重要變量”在多組學(xué)解讀中的作用。同時，該成果將細(xì)胞周期納入分析流程，提升了組學(xué)數(shù)據(jù)的解釋準(zhǔn)確性，并為干細(xì)胞及腫瘤等高增殖背景下的精準(zhǔn)分析提供了研究范式。

5月28日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《先進科學(xué)》（Advanced Science）上。研究工作得到中國科學(xué)院相關(guān)項目和北京市自然科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接

細(xì)胞周期對多組學(xué)影響及校正示意圖