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運(yùn)動(dòng)作為生命活動(dòng)的生物學(xué)基礎(chǔ)，是公認(rèn)高效且低成本的健康促進(jìn)與抗衰干預(yù)策略。然而，其深層分子機(jī)制尚未完全闡明。核心科學(xué)問題包括不同運(yùn)動(dòng)模式對(duì)機(jī)體健康增益效應(yīng)的差異、長期運(yùn)動(dòng)如何系統(tǒng)性重塑多器官穩(wěn)態(tài)、其相較于急性運(yùn)動(dòng)刺激的核心生物學(xué)差異以及能否研發(fā)具備口服活性、靶點(diǎn)清晰的小分子“運(yùn)動(dòng)模擬物”以復(fù)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)有益效應(yīng)。解析這些關(guān)鍵問題，不僅將揭示運(yùn)動(dòng)益壽的分子基礎(chǔ)，更將為抗衰藥物研發(fā)及精準(zhǔn)健康干預(yù)策略奠定理論基礎(chǔ)。6月25日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧、曲靜、宋默識(shí)聯(lián)合北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員張維綺以及首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院研究員王思團(tuán)隊(duì)，首次系統(tǒng)解析了人體對(duì)急性單次運(yùn)動(dòng)與長期規(guī)律運(yùn)動(dòng)的分子-細(xì)胞動(dòng)態(tài)響應(yīng)譜，揭示了腎臟是運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的關(guān)鍵應(yīng)答器官——其內(nèi)源代謝物甜菜堿（betaine）作為衰老延緩的核心分子信使，通過靶向抑制天然免疫樞紐激酶TBK1，協(xié)同阻遏炎癥并緩解多器官衰老進(jìn)程。這一成果為“運(yùn)動(dòng)即青春之泉”的古老認(rèn)知提供了分子注腳，并開創(chuàng)了基于“運(yùn)動(dòng)模擬藥物”實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)性抗衰干預(yù)的全新策略。該研究招募了13名健康男性志愿者，開展了設(shè)計(jì)嚴(yán)格的自身對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)分為三個(gè)階段：第一階段為45天“靜息”基線期，利用嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)化流程控制運(yùn)動(dòng)變量及飲食/睡眠等混雜因素；第二階段為一次性40分鐘5公里跑步的急性運(yùn)動(dòng)期；第三階段為25天的長期規(guī)律運(yùn)動(dòng)期，從隔天一次逐漸過渡到每天一次5公里跑步。研究通過采集志愿者在不同時(shí)間階段的血液和糞便樣本，結(jié)合健康體檢數(shù)據(jù)，運(yùn)用血液單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、血漿蛋白質(zhì)組學(xué)、血漿代謝組學(xué)、腸道微生物組學(xué)和代謝組學(xué)等多組學(xué)分析手段，構(gòu)建了多模態(tài)數(shù)據(jù)耦合分析框架。借助這一框架，研究首次將運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性反應(yīng)這一復(fù)雜系統(tǒng)生物學(xué)問題解構(gòu)為可量化的多組學(xué)動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步，研究結(jié)合“人-鼠”跨物種驗(yàn)證體系，解析了單次急性運(yùn)動(dòng)與長期規(guī)律運(yùn)動(dòng)后的生理適應(yīng)表現(xiàn)與機(jī)制。該研究解析了急性與長期運(yùn)動(dòng)的分子分界，即急性運(yùn)動(dòng)激發(fā)“生存應(yīng)激型”代謝風(fēng)暴與氧化損傷，而長期運(yùn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)健康導(dǎo)向的代謝-免疫穩(wěn)態(tài)重塑，并建立以代謝重編程、免疫年輕化、表觀遺傳維穩(wěn)及抗氧化能力提升為支柱的多維適應(yīng)體系。研究顯示，長期運(yùn)動(dòng)同步重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)，抑制病原共生菌豐度，協(xié)同調(diào)控機(jī)體能量代謝。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，長期運(yùn)動(dòng)在三方面延緩了T細(xì)胞衰老——增強(qiáng)外周免疫細(xì)胞基因組與表觀遺傳穩(wěn)定性，激活NRF2通路抑制炎癥因子及免疫抑制受體表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞存活、增殖與分化能力。機(jī)制研究表明，轉(zhuǎn)錄因子ETS1在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)T細(xì)胞年輕化中發(fā)揮核心調(diào)控作用。在小鼠運(yùn)動(dòng)模型基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)長期運(yùn)動(dòng)可顯著上調(diào)腎臟甜菜堿水平。甜菜堿的合成依賴線粒體膽堿的兩步氧化代謝。膽堿脫氫酶作為關(guān)鍵限速酶，在運(yùn)動(dòng)小鼠腎臟中誘導(dǎo)表達(dá)，可能是內(nèi)源性甜菜堿生成的關(guān)鍵調(diào)控節(jié)點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，甜菜堿能夠精準(zhǔn)模擬長期運(yùn)動(dòng)的益處。體外實(shí)驗(yàn)表明，以運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)劑量的甜菜堿處理，可改善多種人類二倍體細(xì)胞如腎上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的衰老表型。老年小鼠口服干預(yù)實(shí)驗(yàn)表明，甜菜堿可以延長健康壽命并改善五個(gè)功能指標(biāo)，即代謝能力增強(qiáng)、腎功能提升、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性改善、抑郁樣行為減少及認(rèn)知功能提高。病理組織學(xué)與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的整合分析證實(shí)，甜菜堿具有延緩多器官衰老的功效，尤以腎臟與骨骼肌為著。化學(xué)生物學(xué)研究顯示，天然免疫激酶TBK1是甜菜堿的直接作用靶點(diǎn)。甜菜堿特異性結(jié)合TBK1并抑制其激酶活性，進(jìn)而阻斷下游IRF3/NF-κB信號(hào)通路激活，抑制促炎因子表達(dá)。在感染性炎癥及自然衰老的模型中，口服甜菜堿降低多組織TBK1磷酸化水平，減少免疫細(xì)胞浸潤并抑制促炎因子釋放。上述研究構(gòu)建了多模態(tài)時(shí)空動(dòng)態(tài)分析框架，揭示了“運(yùn)動(dòng)悖論”的分子調(diào)控機(jī)制，動(dòng)態(tài)全景式地繪制出運(yùn)動(dòng)代謝重編程的軌跡——從急性期的氨基酸耗竭型“代謝混沌態(tài)”，逐步演進(jìn)至長期適應(yīng)期的甜菜堿協(xié)調(diào)型“多器官穩(wěn)態(tài)期”。這些發(fā)現(xiàn)為“運(yùn)動(dòng)即良藥”提供了跨尺度、跨物種、多層級(jí)的科學(xué)證據(jù)，為開展主動(dòng)健康干預(yù)衰老研究提供了理論支持。同時(shí)，該成果開創(chuàng)了“內(nèi)源性代謝物介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)效益”的研發(fā)新范式，將復(fù)雜的生理效應(yīng)轉(zhuǎn)化為可量化、可操作的化學(xué)語言，為基于代謝重編程的衰老干預(yù)研究開辟了新路徑。相關(guān)研究成果以Systematic profiling reveals betaine as an exercise mimetic for geroprotection為題，發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。論文鏈接科學(xué)家破譯運(yùn)動(dòng)抗衰的分子密碼