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中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病已成為越來越嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題和社會問題。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療臨床進展緩慢的主要原因是血腦屏障限制了藥物尤其是大分子治療藥物到達(dá)靶標(biāo)，導(dǎo)致藥物利用率和療效大打折扣，使得該類疾病臨床治愈率低。如何克服血腦屏障對藥物的阻滯和外排作用，實現(xiàn)腦部靶向給藥，提高治療效果是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的難點。中藏藥中金屬制劑的協(xié)同增效作用歷經(jīng)千年臨床檢驗，同時，金屬制劑在治療中風(fēng)、心腦血管疾病、麻痹病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有獨特功效。盡管這些金屬制劑臨床應(yīng)用的安全性已被證實，但作用效果和機制研究缺少科學(xué)數(shù)據(jù)。中國科學(xué)院西北高原生物研究所研究團隊通過建立金屬制劑研究體系，在細(xì)胞、小鼠和人體血液中證實金屬制劑能夠被生物合成為粒徑均一的HgS納米顆粒。研究通過分離純化手段觀察到具有完整蛋白冠的金屬納米顆粒。相對純凈完整結(jié)構(gòu)的呈現(xiàn)證實蛋白冠存在，并為蛋白冠中蛋白質(zhì)的分析奠定了基礎(chǔ)。研究通過分析HgS納米顆粒蛋白質(zhì)組成，證實金屬納米顆粒蛋白冠中蛋白質(zhì)類型多樣，并初步排除了蛋白冠僅由血清白蛋白組成的觀點。進一步，體內(nèi)檢測證實，HgS金屬制劑能夠促進多種小分子藥物入腦，尤其是能夠?qū)S-275入腦量提高3倍以上，并能夠提升藥物對APP/PS1小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力的改善作用。體外實驗觀測顯示，金屬制劑能夠在給藥48h后高效促進藥物進入人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，證實其通過增量實現(xiàn)增效的作用機制。該研究通過細(xì)胞蛋白組學(xué)分析結(jié)合體內(nèi)外蛋白驗證，初步證實金屬制劑主要通過調(diào)節(jié)血腦屏障中的轉(zhuǎn)胞吞作用實現(xiàn)高效的跨腦遞藥功能。金屬制劑能夠通過上調(diào)腦微血管中caveolin、clathrin和dynamin蛋白的表達(dá)促進藥物向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運，同時降低P-gp表達(dá)，以減少血腦屏障對藥物的外排作用，從而實現(xiàn)藥物在腦內(nèi)的高效富集。此外，HgS金屬制劑并沒有引起血腦屏障緊密連接相關(guān)蛋白的表達(dá)降低，說明它對藥物的入腦作用并不是通過血腦屏障結(jié)構(gòu)的暫時性開放而實現(xiàn)的。這一研究證實了金屬制劑促進藥物入胞和促進胞內(nèi)蛋白表達(dá)變化與納米顆粒在細(xì)胞內(nèi)的形成時間高度吻合，間接證實了體外增量與納米顆粒的相關(guān)性。同樣，體內(nèi)實驗證實腦內(nèi)Hg含量和HgS納米顆粒降低或消失隨時間的變化趨勢與體內(nèi)增量效果減弱的時間基本一致，表明增量和增效與納米顆粒形成相關(guān)。上述研究揭示了中藏藥核心金屬制劑HgS可以在生物體內(nèi)合成直徑為30至195nm的納米顆粒，并通過調(diào)節(jié)血腦屏障中的內(nèi)吞作用促進不同結(jié)構(gòu)類型的藥物進入大腦，從而實現(xiàn)協(xié)同增效作用。這一成果有望為進一步揭示金屬制劑的協(xié)同機制開辟新思路。相關(guān)研究成果發(fā)表在《納米生物技術(shù)雜志》（Journal of Nanobiotechnology）上。研究工作得到中國科學(xué)院等的支持。論文鏈接作用機制示意圖