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隨著單細胞和空間組學技術的快速發(fā)展，公開可共享數(shù)據(jù)量已突破億級大關。然而，技術平臺產(chǎn)生的差異、復雜疾病狀態(tài)、跨物種研究帶來的批次效應和離群細胞等，對數(shù)據(jù)解讀構(gòu)成挑戰(zhàn)。面對動輒百萬規(guī)模的離群細胞，傳統(tǒng)的“先聚類、后注釋”分析方法難以快速、精準且可解釋地將這些“身份不明”的細胞映射到參考細胞圖譜上，進而制約單細胞數(shù)據(jù)在跨大規(guī)模人群隊列研究、多模態(tài)信息整合以及物種間保守性探索等領域的應用潛力。因此，亟需高效實現(xiàn)細胞的數(shù)字化表征、整合與解析。針對上述問題，中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員蔣嵐團隊聯(lián)合新加坡國立大學教授劉鈿渤、加拿大麥吉爾大學教授李岳，研發(fā)了一款高效、泛化且可解釋的有監(jiān)督細胞表征和解析模型——CellMemory。該模型受全局工作空間理論啟發(fā)，對傳統(tǒng)Transformer架構(gòu)進行改造，即植入低維記憶空間并通過Cross-Attention機制將高維基因特征壓縮、競爭及廣播。研究顯示，該模型可提高計算效率3至5倍，并顯著增強模型泛化能力，無需預訓練即可實現(xiàn)單細胞數(shù)據(jù)跨平臺與物種整合。同時，記憶空間可為CellMemory帶來分層式“可讀窗口”。其中，L1 (Gene Level)為面對特定細胞，研究可知單個基因?qū)δ繕思毎碚鞯呢暙I分數(shù)；L2（Gene Program Level）為模型在記憶空間中，自動歸納協(xié)調(diào)的共表達/共調(diào)控模式。多層可解釋性為理解模型決策邏輯與探索表型關聯(lián)細胞狀態(tài)提供了可靠解決方案，即“高準確性 + 強可解釋性”。進一步，研究人員將CellMemory與3個單細胞基礎大模型、16個任務專用模型在1500萬細胞上進行比較?；鶞试u測結(jié)果顯示，CellMemory在人群尺度的單細胞數(shù)據(jù)整合、超高分辨率細胞狀態(tài)注釋等任務中均取得了State-of-the-Art級別的表現(xiàn)。同時，面對59張共含400萬細胞、338個細胞亞群的MERFISH小鼠腦空間組學切片，與基于傳統(tǒng)transformer架構(gòu)預訓練的單細胞基礎大模型相比，CellMemory在95%的空間切片上展現(xiàn)領先的注釋表現(xiàn)，準確率較傳統(tǒng)機器學習方法提升30%，證明了CellMemory較好的泛化能力。當前，將疾病細胞與健康細胞比對存在挑戰(zhàn)。得益于準確與可解釋的細胞表征，研究人員利用CellMemory在多個癌癥隊列單細胞圖譜中解析疾病復雜性。例如，在肺腺癌隊列中，該模型基于參考圖譜定位到MSLN+?CAPN8+的肺泡2型過渡態(tài)細胞，并觀測到其顯著的拷貝數(shù)變異，提示肺腺癌或利用肺泡2型細胞可塑性獲得侵襲能力。同時，在混合表型急性白血病、髓母細胞瘤等數(shù)據(jù)中，該模型基于健康參考圖譜，揭示了不同患者潛在的異質(zhì)性起源，為耐藥和預后研究提供了高分辨率數(shù)據(jù)解析基礎，展示出CellMemory在離群細胞推斷場景中較好的表征能力。從“序列搜索”到“亞群搜索”，參考映射正在重塑單細胞數(shù)據(jù)分析的技術范式。得益于較好的泛化能力與高效的計算效率，CellMemory有望成為覆蓋病理、時空及物種等多維度細胞參考圖譜建設與臨床精準診療的關鍵引擎。近日，相關研究成果以CellMemory: hierarchical interpretation of out-of-distribution cells using bottlenecked transformer為題，發(fā)表在《基因組生物學》（Genome Biology）上。研究工作得到科學技術部、中國科學院等的支持。論文鏈接?CellMemory模型架構(gòu)與應用場景