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中國科學院杭州醫(yī)學研究所教授胡海聯合團隊闡明了乳腺癌微環(huán)境中惡性細胞與免疫細胞通過精氨酸代謝協(xié)作促進免疫逃逸的分子機制，為靶向代謝的聯合免疫治療提供了新思路。腫瘤微環(huán)境作為包含異質性細胞群體的復雜生態(tài)系統(tǒng)，其代謝交互網絡對疾病進程具有重要的調控作用。研究采用單細胞測序聯合代謝組分析技術發(fā)現，乳腺癌細胞通過主動分泌精氨酸，誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAM）發(fā)生代謝重編程。這種代謝協(xié)作促使TAM內多胺合成通路異?；罨貏e是精胺的過量生成通過表觀遺傳調控機制，驅動巨噬細胞向免疫抑制表型轉化。研究發(fā)現，臨床乳腺癌患者血清精氨酸水平與腫瘤進展呈正相關，但促癌效應嚴格依賴于完整免疫系統(tǒng)。在免疫缺陷模型中，外源補充精氨酸未能加速腫瘤生長，這提示其促癌作用主要通過免疫調控途徑實現。進一步，機制研究發(fā)現，巨噬細胞內精胺的異常積累通過調控DNA去甲基化酶活性，重塑關鍵免疫調控基因的表觀遺傳。這種表觀重編程促使TAM分泌免疫抑制因子，抑制CD8+?T細胞的活化與功能。而采用FDA批準的多胺合成抑制劑DFMO阻斷該代謝軸，可有效逆轉免疫抑制微環(huán)境，抑制腫瘤進展。該研究揭示了介導精氨酸促癌功能的主要細胞間協(xié)作，解釋了既往研究中精氨酸功能異質性的爭議，并為相關研究提供了新思路。研究證實，靶向干預腫瘤細胞-TAM間的精氨酸-多胺代謝軸，可有效增強現有免疫治療的應答效率。目前，基于這一成果的臨床試驗正在積極籌備中。4月3日，相關研究成果以Cancer cell-derived arginine fuels polyamine biosynthesis in tumor-associated macrophages to promote immune evasion為題，在線發(fā)表在《癌細胞》（Cancer Cell）上。乳腺癌細胞與TAM間通過精氨酸代謝交互促進腫瘤發(fā)展的機制圖